二十多年前，随着人类基因组计划的完成，科学家首次获得了由30亿个DNA碱基组成的“生命之书”。如今，真正的挑战不仅在于识别这些碱基，还在于理解它们各自的功能，以及突变对生物的影响。最近，Google旗下的DeepMind利用人工智能技术，对这些变异进行了系统计算，形成了一个规模约为1PB的数据集，数据量是AlphaFold数据库的30倍。该数据集已通过一个免费平台向科研人员开放，供非商业性使用。9月8日，DeepMind推出了AlphaGenome Atlas，这一成果基于今年早些时候在《自然》杂志上发布的基因组AI模型AlphaGenome。研究团队对人类参考基因组中超过90亿种可能的单碱基突变进行了预计算，并预测这些变异可能对基因表达、RNA剪接及染色质状态等方面造成的影响。90亿这个数字并不复杂。人类单倍体基因组拥有约30亿个碱基对，每个位点的碱基可为A、T、C或G中的任意一种。如果在某个位点的碱基发生变化，每个位置还可以替换为其他三种碱基。因此，30亿个位置对应大约90亿种单碱基的变异。

人类基因组中，只有大约2%的部分直接编码蛋白质，其余的98%大多为非编码区域。这些区域在基因调控中扮演着重要角色，决定基因在何时、何地以及以何种程度被表达。很多与疾病和性状相关的遗传变异就在这些非编码区域中，相较于编码区域，这些变异的解读更加复杂。现有的分析方法各有千秋。一些方法能够结合染色质开放、转录因子结合等实验数据，识别可能的调控DNA区域，但难以进一步确定具体哪个碱基的变化产生了影响；另一些方法依赖于跨物种的进化保守性，可能对一些人类特有或迅速进化的功能位点不够敏感。此外，一些综合算法虽能整合大量基因组数据给出总体评分，但却无法明确指出变异影响了哪些具体的分子过程；而由于整个人类基因组的变化可能性高达数十亿，逐个实验验证的成本则变得不可行。

AlphaGenome正是针对这一需求而发展。该模型最初于2025年推出，今年1月正式在《自然》杂志上发表。其目标是解决基因组研究中的基本问题：给定一段DNA序列，可以预测该序列相对应的多种分子特征。AlphaGenome能够一次性读取约100万个碱基，并预测染色质开放、转录因子结合、组蛋白修饰、RNA剪接、基因表达和染色质的三维接触等多重指标。通过对变异前后的预测结果进行比较，研究人员能够评估特定变异可能对生物过程造成的影响。然而，要想将这一能力扩展到整个人类基因组，面临着庞大的计算挑战。因此，研究团队进一步建立了AlphaGenome Atlas，利用AlphaGenome对人类参考基因组中的90亿种可能单碱基变异进行了预先计算，并将结果汇总成可供查询的资源。

为了实现如此大规模的计算，DeepMind的基因组学负责人Žiga Avsec在接受采访时表示，团队最初预估需要将计算效率提高约80倍。最终，研究人员通过模型蒸馏、GPU计算优化和减少重复计算等方式成功完成了这项任务。对于科研人员来说，最大的改变是，他们不再需要亲自运行AlphaGenome来获得部分预测结果，而是可以直接从Atlas中进行查询。

然而，单凭保存90亿种变异的预测结果仍旧不足。对于遗传学研究而言，面对如此庞大的候选变异，如何选择优先研究的对象也是一个重要课题。因此，研究团队推出了AVI（AlphaGenome Variant Impact）变异影响评分。AVI结合了AlphaGenome对基因调控影响的预测与DeepMind早前开发的AlphaMissense对蛋白质影响的分析，将不同层面的信息整合成一个评分，以帮助研究人员进行变异筛选与排序。该评分适用于蛋白编码领域和非编码区域。同时，Atlas还提供AVI特征归因，研究人员在得到分数后，能够进一步了解该分数主要来源于哪些预测特征，例如RNA剪接、基因表达和染色质开放等，从而探索变异影响的潜在分子机制。因此，AVI不仅仅是一个简单的“致病分数”，更是帮助研究人员识别出哪些变异可能具有更显著的分子影响，并为后续实验提供优先级和机制提示。此外，AlphaGenome Atlas还整理了2500多种反复出现的DNA短序列。